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Il composto chimico noto come acetilcolina, (abbr. ACh), è stato il primo neurotrasmettitore ad essere individuato. É responsabile in molti organismi (tra cui l'uomo) della neurotrasmissione sia a livello di Sistema nervoso centrale (SNC) che di Sistema nervoso periferico (SNP).

Struttura e funzioni

L'acetilcolina è un estere di acido acetico e colina, di struttura:

La molecola fu inizialmente identificata nel 1914 da Henry Hallett Dale grazie alla sua azione sul tessuto cardiaco. Il suo ruolo di neurotrasmettitore fu confermato da Otto Loewi, che nominò inizialmente la molecola come vagusstoff, perché secreta dal nervo vago. Per questi studi, entrambi ricevettero nel 1936 il Premio Nobel.

Lavori successivi hanno mostrato che il legame di ACh con il recettore specifico (ACh-receptor), presente sui muscoli scheletrici, è in grado di aprire i canali di membrana presenti. Gli ioni sodio entrano nella cellula muscolare, stimolandone la contrazione. ACh è anche utilizzata nelle sinapsi del SNC, dove produce generalmente uno stimolo di tipo eccitatorio. ACh trasmette anche l'impulso diretto alle ghiandole attraverso il sistema nervoso autonomo ed in particolare attraverso la via parasimpatica.

L'acetilcolina è sintetizzata generalmente nei neuroni dall'enzima colin acetil transferasi utilizzando come substrato le molecole colina e il gruppo acetile di acetil-CoA. L'attività di questo enzima può essere notevolmente ridotta da composti organici del mercurio, che hanno alta affinità per il gruppo sulfidrilico di acetil-CoA. Questa inibizione può portare a deficienza di acetilcolina, con conseguenze rilevanti sulla funzione motoria.

Il recettore per l’ACh appartiene alla famiglia dei recettori nicotinici. La nicotina ha un’elevata affinità per i recettori ACh dipendenti e legandosi a questi provoca gli stessi effetti provocati da ACh, quindi la nicotina è un agonista di ACh. Quasi tutti i mediatori chimici corrispondenti agonisti. ACh in altre sinapsi si lega a recettori muscarinici, per i quali l’agonista è la muscarina. Le α tossine sono sostanze antagoniste a ACh e si trovano nel curaro e nel veleno del cobra. Una sostanza antagonista ha un’elevata affinità per il recettore, ma non scatena l’effetto che scatena il normale ligando e quindi occupando il sito di attacco blocca l’azione del mediatore. Negli animali in cui si iniettano α tossine la morte sopraggiunge per paralisi respiratoria. La presenza di recettori per mediatori che hanno agonisti e antagonisti rende la giunzione sinaptica influenzabile da farmaci. Dopo che ACh si lega al recettore e svolge la sua funzione dev’essere subito eliminata, poiché gli eventi a livello della giunzione sinaptica si susseguono ad intervalli di tempo rapidissimi. Dopo che ACh si lega al recettore è scissa da ACh-esterasi in acetato e colina, quest’ultima ritorna nell’assone. Nell’assone la colinacetilasi sintetizza ACh a partire sia da colina riciclata che da quella neosintetizzata.

L'enzima acetilcolinesterasi (abbrev. AChE), presente nello spazio sinaptico, degrada ACh nei due metaboliti inattivi colina e acido acetico. L'effetto devastante di molecole come i gas nervini sono legati alla loro attività inibitoria nei confronti di AChE, che genera la stimolazione continua di muscoli, ghiandole e SNC. Un buon numero di insetticidi svolgono la loro attività sulla variante di AChE presente negli insetti. Farmaci che riducono l'attività di AChE (in misura molto minore) sono in ogni caso molto usati per la cura di malattie causate da una ridotta presenza di ACh, come la malattia di Alzheimer.

La tossina del botulino agisce sopprimendo il rilascio di ACh nella sinapsi; il veleno della vedova nera ha l'effetto opposto.

Modalità di rilascio

La maggior parte dell'ACh appena sintetizzata viene trasportata all'interno di vescicole citosoliche verso la regione presinaptica del neurone. In questa sede le vescicole sono immagazzinate e fungono da vero e proprio deposito di ACh in attesa del segnale di rilascio. Solo la forma depositata nelle vescicole può svolgere correttamente il ruolo di neurotrasmettitore.

Il processo di rilascio dell'Ach dalle vescicole di deposito viene iniziato da un potenziale d'azione trasmesso lungo l'assone fino alla membrana nervosa presinaptica. In questa sede, il potenziale d'azione genera l'apertura dei canali del calcio (detti voltaggio-dipendenti). Gli ioni calcio presenti nello spazio sinaptico entrano nella regione presinaptica del neurone, producendo l'uscita di Ach nello spazio sinaptico stesso, attraverso la fusione della membrana delle vescicole con la membrana cellulare del neurone.

L'azione di neurotrasmissione di ACh è dovuta al legame tra ACh e gli ACh-receptors presenti sulla membrana post-sinaptica. Come già accennato, l'enzima AChE, presente in soluzione, è deputato alla degradazione di ACh e alla conclusione dello stimolo.

Più nel dettaglio, l'acetilcolina è secreta da questi neuroni.

• Nel SNC sono coinvolti i neuroni di tre regioni specifiche:
  • i neuroni del pons dorsolaterale, che hanno numerosi bersagli all'interno del SNC e sono coinvolti nel sonno REM;
  • i neuroni del (Basal Forebrain), la maggior fonte di innervazione colinergica di origine corticale, coinvolti nell'apprendimento;
  • i neuroni della regione mediale del setto pellucido, che proietta i suoi assoni soprattutto verso il sistema limbico;
  • anche molti interneuroni dei gangli basali sono colinergici.
• Nel SNP sono coinvolti i seguenti tipi di neuroni:
  • i motoneuroni della via somatica, che provocano la contrazione muscolare scheletrica;
  • i neuroni del sistema nervoso autonomo:
    • i neuroni pre- e post-gangliari del sistema nervoso parasimpatico;
    • i neuroni pre-gangliari del sistema nervoso ortosimpatico.

Farmacologia

Esistono due grandi classi di recettori per l'ACh (abbrev. AChR): i recettori nicotinici e quelli muscarinici. Il loro nome è legato alle molecole originariamente utilizzate per la loro caratterizzazione.

I recettori nicotinici sono di tipo ionotropo, permeabili agli ioni sodio, potassio e cloro. Sono stimolati dalla nicotina e inibiti dal curaro Tutti gli AChR periferici sono di tipo nicotinico (tra di essi quelli delle placche neuromuscolari e del muscolo cardiaco). Sono presenti AChR anche nel SNC, ma in quantità notevolmente minore.

I recettori muscarinici sono di tipo metabotropico. Sono stimolati dalla muscarina e bloccati, ad esempio, dall'atropina, il veleno estratto dalla pianta di belladonna.

Il blocco, l'interferenza e la mimesi dell'azione di ACh hanno numerosi usi in medicina. L'atropina, che inibisce i recettori muscarinici, genera, tra l'altro, dilatazione della pupilla. Tale caratteristica ha avuto grande fortuna dal punto di vista estetico in numerose culture europee dei secoli passati. Oggi, ACh è spesso utilizzata in interventi per cataratta perché in grado di provocare rapido restringimento della pupilla, mentre l'atropina qualora si necessiti di una pupilla più dilatata. ACh, in particolare, viene somministrata per via interoculare, dal momento che la AChE presente presso la cornea la degraderebbe prima di indurre l'effetto desiderato.

In sostituzione di ACh si usano, talvolta, farmaci acetilcolinomimetici, analoghi strutturali dell'acetilcolina.

La malattia nota come miastenia gravis, caratterizzata da fatica muscolare e debolezza, si sviluppa quando l'organismo produce in modo inappropriato anticorpi diretti contro gli AChR, interferendo con la trasmissione colinergica del segnale. Molecole in grado di inibire AChE (ad esempio neostigmina e fisostigmina) e di mantenere così un alto livello di ACh nello spazio sinaptico, sono in grado di trattare efficacemente questa patologia.